ハイパーサーミアに関する最近の話題31

温熱抵抗性におけるStat3とHsp105の関与について

田渕 圭章 (富山大学)

腫瘍の温熱抵抗性の獲得がハイパーサーミア (HT) の問題点の一つである.細胞に予めマイルドHT (MHT) を与えておくと,その後のHTに対して一過性に耐性になる温熱抵抗性には,熱ショックタンパク質 (HSPs),特にHsp70 が重要な役割を演じていると考えられている1).しかし,その獲得のメカニズムの全貌はまだ完全には解明されていない.以前に,Hsp70のプロモーター領域には転写因子signal transducer and activator of transcription (Stat) 3の結合部位があり,MHTによるHsp70発現誘導にStat3が関与することが報告されていた2).これに関して本年,MHTによる温熱抵抗性にStat3が関与するという興味深い論文が報告された3)

ヒト子宮頸がん細胞HeLaにおいて,MHT (43 oC,1時間) 負荷の後に37 oCで5時間回復培養した際に,HT (45 oC,1時間) に対する明らかな温熱抵抗性を示した.インターフェロンαは,Stat3をリン酸化し,リン酸化Stat3を核移行させる.この効果と同様に,MHT処理細胞では,リン酸化Stat3の高発現が核において観察された.MHTによるStat3の活性化は, Stat3のリン酸化に関与するJAK (Janus kinase) チロシンキナーゼ阻害剤AG490により抑制された.Hsp70の発現レベルに対する効果を検討したところ,AG409はMHTによるHsp70の発現誘導を完全ではないものの,約50%程度,有意に阻害することが判った.また,HeLa細胞への本化合物の前処理は,HTによる細胞障害に対するMHT前処理の効果を有意に減弱させた.これと同様の減弱作用がStat3の阻害剤Statticでも観察された.以上より,MHTの温熱抵抗性獲得におけるStat3の関与が示唆された.次に,HSPs発現に対するこれらの阻害剤の効果が調べられた.MHT処理による抵抗性獲得細胞において,AG490は,Hsp27, Hsp70とHsp105の発現誘導を有意に阻害したが,Hsp60とHsp90の発現には影響をおよぼさなかった.一方,StatticはHsp105の発現誘導のみを阻害した.著者らはこの矛盾を説明していないが,さらに,温熱抵抗性におけるHsp105の役割を検討した.Hsp105に対するsiRNA(small interfering RNA)を用いた機能阻害実験により,MHTによる温熱抵抗性にHsp105が関与することが示された.これらの結果から,著者らは温熱抵抗性にStat3の活性化に続くHsp105の発現誘導が重要であると結論している3)

Stat転写因子群は,様々な細胞機能を調節する非常に重要な分子群である.熱ショック転写因子HSF1が,Stat1と転写複合体を形成後にHsp27の発現を誘導し,温熱抵抗性に寄与するという報告がある4).また,Stat1,Stat3とHSF1の転写複合体が,Hsp90の発現に関与することが示されている5.温熱抵抗性における,Stat,HSF1やHSPsの各々の分子や分子間の相互作用の詳細が解明され,臨床へ応用されることが期待される.

 

参考文献:

1) Lindquist S. The heat-shock response. Annu Rev Biochem. 55: 1151-91, 1986.

2) Yamagishi N., et al. Hsp105beta upregulates hsp70 gene expression through signal transducer and activator of transcription-3. FEBS J. 276: 5870-80, 2009.

3) Matozaki M., et al. Involvement of Stat3 phosphorylation in mild heat shock-induced thermotolerance. Exp Cell Res. 377: 67-74, 2019.

4) Yokota S., et al. Suppression of thermotolerance in mumps virus-infected cells is caused by lack of HSP27 induction contributed by STAT-1. J Biol Chem. 278: 41654-60, 2003.

5) Chen X.S., et al. Diverse effects of Stat1 on the regulation of hsp90alpha gene under heat shock. J Cell Biochem. 102:1059-66, 2007.

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